2021年英雄联盟全球总决赛的小组赛每个战队一共是需要打六局比赛的，因为每个小组的话一共是有四个战队小组内会进行双循环的比赛。
所以说这样计算下来，每个小组都会打上12场比赛分配到每个战队，也就是六把，并且每次打的都是一场定胜负的比赛。
小组赛阶段
小组赛阶段共有16支参赛队伍，包括4支通过入围赛晋级的队伍和12支新的参赛者：
韩国赛区（LCK）一号、二号和三号种子队伍：DWG KIA、Gen.G、T1。
LPL赛区一号、二号和三号种子队伍：EDward Gaming、FunPlus Phoenix、Royal Never Give Up。
欧洲赛区（LEC）的一号、二号和三号种子队伍：MAD Lions、Fnatic、Rogue。
北美赛区（LCS）的一号和二号种子队伍：100Thieves、Team Liquid。
东南亚赛区（PCS）的一号种子队伍：PSG.Talon Esports。
这16支队伍将分为四组，每组4支队伍，每支队伍须与组内其他所有队伍进行两场比赛。每个分组的前两名队伍将会进入淘汰赛阶段。
淘汰赛阶段的8支队伍将采取五局三胜、单场淘汰的赛制，依次进行四分之一决赛、半决赛和决赛。最终进入冠亚军决赛的两支队伍将进行五局三胜的对决，胜者将斩获2021英雄联盟全球总决赛的桂冠。