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HIV其他病毒载体和病毒攻击的时间点

时间:2024-10-16 03:52:57

其他病毒载体为了使抗骒貉缭塄原获得最好表达,活病毒载体应该能感染树突状细胞并在1~2个复制周期后仍表达病毒蛋白。在这个方面,使用委内瑞拉马脑炎病毒和辛德毕斯病毒的嵌合载体(VEE/SIN)获得了很有希望的结果。而且,表达SIVsnmPBJ14包膜蛋白gpl6O的重组赛姆利基森林病毒(SFV)载体疫苗与gpl20亚单位疫苗联合免疫动物,尽管攻毒后动物被感染,但疫苗能够保护动物免于死亡。

用其他复制型或非复制型病毒载体(如Ty颗粒、蓝舌病毒、乙肝病毒、腺病毒、赛姆利基森林病毒、狂犬病毒、鼻病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒、流感病毒、马脑炎病毒和脊髓灰质炎病毒)和细菌载体(如分枝杆菌)表达HIV包膜蛋白也有报道。

这些疫苗策略的研究工作还在继续进行,其中一些已经在非人灵长类进行了评价。一种使用狂犬病毒载体的疫苗携带嵌合的HIV Env蛋白,其gpl40蛋白与狂犬病毒糖蛋白的胞质区融合。在小鼠模型中,这种疫苗具有良好免疫原性。而且,在马铃薯Xco蛋白上还表达了gp41蛋白的ELDKWA保守表位,经腹腔或口服免疫小鼠,能够诱导具有中和活性的高水平HIV-1抗体。

一些系统有其局限性,如使用乙肝病毒作为载体的技术路线,因为只有少部分包膜蛋白能整合人病毒颗粒。然而,用HIV-1蛋白基因替换脊髓灰质炎VP2和VP3基因构建的嵌合病毒,能够诱导抗HIV的免疫反应,显示了不错的免疫结果。该项研究中,用携带互相部分重叠的SIVgag、pol、env、nef和tat基因片段的重组脊髓灰质炎病毒个重组脊髓灰质炎病毒的混合物)接种7只食蟹猴。所有动物都产生了抗SIV的抗体,其中一些产生了CTL反应。在用SIVmac251致病性分离株经阴道途径进攻毒后,免疫组7只动物中的4只表现出了显著的保护性免疫,而所有12只对照动物都被SIV感染了。免疫组7只动物中的2只似乎获得了完全保护,另两只体内病毒复制显著降低,所有7只接种过疫苗的动物在攻毒后都保持健康。

另外一个在艾滋病疫苗研究中使用过的载体是单核细胞增生性李斯特菌。通过它的复制型生活周期特点,这个革兰阳性的细胞内细菌能够通过MHC-Ⅰ类或者Ⅱ类分子呈递抗原。使用这个细菌作为HIV Gag蛋白疫苗载体,能够在小鼠体内诱导出细胞介导的免疫反应,其他染色体修饰的李斯特菌株可能是很有用的。与之相比,口服免疫表达HIV-2 Gag和gpl20蛋白的沙门菌则不能在SIV模型诱导出保护性免疫。

小结很多疫苗研究提示,用基于载体(如痘病毒、金丝雀痘病毒或腺病毒)的疫苗进行初始免疫,用蛋白亚单位疫苗进行加强免疫,非常有希望诱导抵抗病毒攻击的保护性免疫。病毒攻击的时间点非常重要,建立保护性免疫似乎需要至少6个月,更长的时间可能效果更好。用表达HIV-2的重组痘病毒载体疫苗能在恒河猴模型诱导抵抗SIV感染,甚至是第二次攻击的长期免疫保护。主要问题是在HIV-2/SIV模型中非常有希望的研究结果能否被推广到HIV-1。目前,如上文提到的,用腺病毒载体HIV Gag疫苗进行初始免疫,用gpl2O蛋白进行加强免疫的人体试验正在进行。

用病毒蛋白(不是全病毒)作为免疫原,消除了病毒核酸被转录表达或者整合进人细胞基因组的可能性,即使是HIV-1被灭活也不能消除这些可能。而且,灭活的HIV-1制品不能保证病毒蛋白抗原性的稳定,或者没有残留的感染性。无论如何,像其他病原一样,用纯化的蛋白作为疫苗,无论单独使用或者与复制型载体疫苗一起使用,都需要能提供抵抗高剂量病毒攻击的免疫保护,需要抵抗病毒通过感染的细胞的传播和黏膜途径的接种。大家主要关心的是这些蛋白疫苗的结构是否能模拟病毒蛋白在与病毒粒子结合的状态下的结构。

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